Από τα τέλη του 14ου αιώνα η πόλη εισέρχεται σε μια μακρά περίοδο παρακμής και εμφανίζει έντονα συμπτώματα πλήρους εγκατάλειψης και ερήμωσης για χρονικό διάστημα ενάμιση αιώνα, δηλαδή περίπου μέχρι το 1530.
Αρχές 1425 Οι Οθωμανοί οικοδομούν τα νέα τείχη στη μισοερειπωμένη βυζαντινή ακρόπολη.
Ιούλιος 1425 Το κάστρο καταλαμβάνεται από Βενετούς λίγους μήνες.
1520-1566 Στην εποχή του Σουλτάνου Σουλεϊμάν του Μεγαλοπρεπούς αρχίζει η ανασυγκρότηση της πόλης λόγω της προνομιακής της θέσης. Η Καβάλα με το φυσικό λιμάνι της αποτελεί σταθμό στους οριζόντιους και κάθετους θαλάσσιους δρόμους του Βορείου Αιγαίου, από εδώ διέρχεται η Εγνατία Οδός η μοναδική οδός που συνδέει Ανατολή με Δύση .
1530 Εκτελούνται στη Καβάλα μεγάλης κλίμακας έργα για την άμυνα και ύδρευση της πόλης .Ανακατασκευάζονται τα παλιά περιμετρικά τείχη της χερσονήσου, ενισχύεται η ακρόπολη, επισκευάζεται ριζικά το παλιό Υδραγωγείο που παίρνει τη σημερινή εντυπωσιακή του μορφή (ΚΑΜΑΡΕΣ).
Ιδρύεται από τον Ιμπραήμ Πασά, κουνιάδο του Σουλεϊμάν ,το ΙΜΑΡΕΤ, μεγάλα συγκροτήματα που περιελάμβαναν πολλά ιδρύματα κοινής ωφελείας (τζαμιά, μεντρεσέδες, πτωχοκομεία κλπ)αλλά και προσοδοφόρα έργα (χάνια, λουτρά, καταστήματα).
Στο δεύτερο μισό του 15ου αιώνα αρχίζει να επικρατεί πλέον το νέο όνομα ΚΑΒΑΛΑ.
Αρχές του 16ου αιώνα αρχίζει να διαμορφώνεται σταδιακά η νέα φυσιογνωμία της χερσονήσου της Παναγίας, ώστε να προσαρμοστεί στις ανάγκες των νέων κατόχων της. Σβήνουν τα ίχνη του βυζαντινού παρελθόντος και η νέα πόλη παίρνει τη μορφή μιας ανατολίτικης μουσουλμανικής πόλης.
1530-1864 Οργάνωση του χώρου της παλιάς πόλης. Ανάδειξη της ακρόπολης ως αμυντικό οχυρό και διοικητικό κέντρο.
16ος αιώνας Εγκατάσταση Εβραίων από την Ουγγαρία στην τουρκοκρατούμενη Καβάλα.
17ος αιώνας Το κάστρο χρησιμεύει ως τόπος εξορίας και φυλάκισης υπηκόων του Σουλτάνου.
18ος αιώνας Η πόλη μαστίζεται από επιδημίες πανώλης και υφίσταται μείωση του πληθυσμού.
19ος αιώνας Συρροή 17.000 Κιρκάσιων προσφύγων από τη Βουλγαρία –Διάδοση λοιμωδών νοσημάτων.
Μέσα 19ου αιώνα Μεγάλη ανάπτυξη της πόλης με την διείσδυση του ευρωπαϊκού κεφαλαίου στην Οθωμανική Αυτοκρατορία .
Η εμπορική ανάπτυξη μεταμορφώνει την Καβάλα από ασήμαντη κωμόπολη σε εύρωστη πόλη. Ο πληθυσμός αυξάνεται ραγδαία.
1885 Όλες οι αρχές και η στρατιωτική δύναμη εγκαταλείπουν την ακρόπολη, οι στρατιωτικές εγκαταστάσεις και η φυλακή μεταφέρονται έξω από τα τείχη της πόλης.
19ος αιώνας Μετακίνηση στην Καβάλα Ελλήνων από γειτονικά ή μακρινά μέρη ,οι οποίοι γίνονται μόνιμοι κάτοικοι.
1853-1856 Απερίγραπτες αγριότητες διαπράττονται από νεοσύλλεκτους μουσουλμάνους που στρατολογεί ο Ταχήρ Ομέρ Μπέης της Δράμας.
1864 Γίνεται δεκτό το αίτημα των Ελλήνων να κτίσουν εκτός των τειχών της πόλης.
Μετά την έκδοση αυτοκρατορικού διατάγματος που επιτρέπει επέκταση της πόλης αρχίζουν να σχηματίζονται νέες χριστιανικές συνοικίες (Αγίου Ιωάννου), (Αγίου Παύλου), Ποταμουδίων με μικτό πληθυσμό, Καρά Ορμάν, Αγίου Αθανασίου, Κιουτσούκ Ορμάν(Ραψάνη).
1866 Εκδήλωση Ανθελληνικών ενεργειών στη συνοικία της Παναγίας με αφορμή την άδεια της Πύλης για ανέγερση στη χριστιανική συνοικία της Εκκλησίας Του Τιμίου Προδρόμου. Επεισόδια μεταξύ χριστιανών και μουσουλμάνων.
Μετά το 1880 επικρατεί πνεύμα ανεκτικότητας και ειρηνική συνύπαρξη, γεγονός που συντελεί στην ανάπτυξη της πόλης. Ανάπτυξη καπνεμπορίου, απασχόληση καπνεργατών.