Ονομάστηκε έτσι το 1924. Οι βασιλικοί την δεκαετία του 1920 ήθελαν να την ονομάσουν οδό Βασιλέως Γεωργίου Α', όπως και τη σημερινή πλατεία Ελευθερίας. Οι βενιζελικοί όμως ήθελαν η πλατεία να ονομαστεί Ελληνικής Δημοκρατίας, για να τιμήσουν την καθιέρωση της πρώτης αβασίλευτης δημοκρατίας στην Ελλάδα το 1924. Τελικά ονομάστηκε οδός Ομονοίας, προς χάρη της εθνικής συμφιλίωσης. Παλιότερα ο δρόμος ήταν στρωμένος με σιλντισμένο κελντερίμι. Η Ε. Πέγιου περιγράφει την οδό Ομονοίας ως εξής: «κεντρική εμπορική αρτηρία και δρόμος κάποτε της μυρωδιάς του καπνού. Δρόμος των εργατικών λαϊκών μαζικών αγώνων, όπου στο οδόστρωμά του δόθηκαν κατά το παρελθόν και συγκεκριμένα στις αρχές του 19ου αιώνα οι πιο σκληρές και αιματηρές μάχες, μεταξύ του μαζικότερου εργατικού δυναμικού της χώρας, των 17.000 δηλαδή Καβαλιωτών καπνεργατών-τριών, της εργοδοσίας και της κρατικής εξουσίας».